В последние годы своей жизни Карен Блэк боролась с раком желудка и перенесла несколько операций. Она и её муж Стивен Эккелберри собрали через интернет несколько десятков тысяч долларов на экспериментальное лечение в Европе. Однако здоровье Блэк быстро ухудшалось, поэтому она так и не смогла пройти курс.
Карен Блэк, снявшаяся более чем в 100 фильмах, известна по ярким независимым проектам 60-х - 70-х. В 1969-м она сыграла проститутку из Нового Орлеана в ставшем культовым фильме «Беспечный ездок», годом позже получила номинацию на «Оскар» за роль добродушной официантки в «Пяти лёгких пьесах», где её партнёром вновь стал Джек Николсон, а в 1975 году стала обладательницей «Золотого глобуса» за роль Миртл Уилсон в «Великом Гэтсби». Другие известные картины с участием актрисы - «Семейный заговор», «Сожжённые приношения», «Нэшвилл», «Аэропорт 1975», «Случай Портного».
Блэк обладала не только актёрским даром, но и музыкальными талантами. Она сочинила и исполнила песни, которые звучат в фильмах «Мемфис» и Rolling Stone, и была номинирована на премию «Грэмми».